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炎症风暴:人体免疫系统,是怎样反噬自身的?


  身体里的免疫战争,进入了混乱状态。 
 

作者 徐斯佳 日本京都大学医学院 
 
   连日来,湖北以外新冠肺炎新增确诊病例持续下降,令人欣喜。但同时全国累计死亡病例也在增加,目前(2月19日)已突破2000人。临床上观察到有些患者早期发病并不凶险,后期病情却突然加速,救治困难。 
 
   多位专家在采访中透露:预后不好的那些病人不仅肺部损伤,其他器官包括肝、肾等也受到病情加速影响。2月15日,中科院院士周琪在国务院召开的新闻发布会上,特别提到炎症风暴(或称细胞因子风暴)对机体的致命打击。 
 
   什么是炎症风暴,它是怎样加重病情和摧毁人体的?今天简单探讨一下。
 
炎症:人体中的免疫保卫战 
 
   先说普通炎症。人体免疫系统就好像军队,有着不同火力不同分工,对外清除异物、修复损伤,对内则要识别自家人,维护人体内部环境稳定。
 
   当身体受到感染时,免疫系统根据病原体的危险程度作出反应,威胁越大,则免疫反应越强。当免疫反应引起血管反应和局部组织细胞损伤时,形态上就表现为炎症。 
 
   任何能够引起组织损伤的因素都可能造成炎症,它可以是感染性的,也可以是非感染性的,例如,由病原体以外的物质(如药物、异物、人体坏死组织的碎片等)引起非感染性炎症。 
 
   我们日常生活中就经常会遇到炎症,比如,做菜切到手,菜刀上的细菌趁虚而入。如果不及时消毒,伤口感染,不久你会感到伤口除了痛,还发红发热,这是局部血管扩张的表现;还会肿胀,这是血管通透性增加,血液成分从血管壁渗出进入了发生感染的组织;甚至还有点化脓,这是白细胞在患处聚集,与病原体同归于尽的产物。 
 
如果做菜不小心切到手,我们可能会收获一场急性炎症
 
   血管扩张,通透性增加,白细胞在患处聚集,这些都是保护性的炎症反应。 
 
   但是,我们不免会好奇:原本随血液四处漂流的免疫细胞,是如何得知伤口感染而聚集过来的呢?这就要说到细胞因子了。 
 
   当感染发生后,患处附近的免疫细胞;比如,常年在组织中巡逻的巨噬细胞会被激活,并释放出一类叫做细胞因子的多肽类物质。它们的作用有些是促进炎症,有些则相反。 
 
   在炎症早期,主要是促炎因子发挥作用。这些细胞因子像信号弹一样,召集别处的免疫细胞前来加入战斗。而赶来的免疫细胞也会被激活,产生更多细胞因子,继续招募,直到火力足够。(可见炎症反应是可以随着促炎因子信号增强而不断放大的。) 
 
免疫细胞(图中中性粒细胞)在巨噬细胞释放的细胞因子的作用下,离开血管进入被感染部位(2-3-4-5依次展示了中性粒细胞脱离血管的过程) 
 
   然而,炎症是把双刃剑。一方面它可以清除异物,促进组织修复,维护身体大环境;而另一方面,免疫细胞并不总是能精准打击病原体,作战中往往敌我难分,释放的杀伤性物质也会损伤正常组织。 
 
   当人体组织坏死后,细胞内的核酸、内源性热休克蛋白等物质随即被释放。这些(平时在细胞外不常见的)物质也会被免疫系统识别为异物,促进炎症反应,持续失控的炎症又会让组织损伤不断累加。

   因此正常情况下,机体需要对炎症反应进行精确调控,令释放的细胞因子和招募来的免疫细胞规模与感染的程度相匹配。 
 
   如果这种调控失败了
 
免疫细胞释放细胞因子
 
炎症风暴:过犹不及的人体自噬风暴
 
   炎症风暴又叫细胞因子风暴(cytokinestrom),是人体产生的一种过度免疫反应。 
 
   当细胞因子由于某种原因过量生成,并进入体循环,全身各处的免疫细胞将被大量激活,在短期内引起广泛的炎症反应,如不及时加以阻止,病人的情况往往会急转直下。 由于免疫系统火力全开,原本用于对付病原体的杀伤性物质被一股脑释放,连带着攻击无辜的脏器,结果便导致多脏器功能衰竭。比如,在本次疫情中,新冠病毒感染患者肺部,引发免疫反应,过量免疫细胞和渗出液在肺部积聚,影响肺功能,壅塞气道加重患者缺氧,引发全身酸碱紊乱。 
 
   过度免疫还能造成心脏损伤,引发爆发性心肌炎。这种疾病初期表现很像感冒,比如发热、乏力、流涕等,掺和在新冠肺炎症状中不易察觉。但其病情进展迅速,可造成心肌功能突然暂停,是青壮年猝死的一大诱因。另外,近期研究还发现新冠肺炎临床患者表现出不同程度的肝、肾损害和肠道炎症。 
 
   再者是血管。免疫细胞会首先损伤血管内壁,令炎性物质随意浸润其他组织,扩大炎症范围。而随着血管内皮细胞的坏死脱落,其内部具有高活性的一氧化氮自由基被释放,对血管壁形成二次打击。更严重的是,受损内皮下的各种结构暴露,会激活血液中的凝血因子,令血小板异常聚集,进而破坏正常的凝血功能,可能造成内出血、循环休克等严重后果。 
 
血管损伤后,细胞及炎性物质渗出
 
   总之,炎症风暴是轻症向重症和危重症转换的一个重要节点。当炎症失控波及全身,身体就犹如浸泡在各种细胞因子、氧自由基、凝血因子、坏死组织等等炎症介质的海洋里。各系统脏器的损伤同时加重,情况就会变得非常棘手,这也是重症和危重症病人死亡的一个重要原因。
 
历史惨剧:抗癌药物引发的过度炎症
 
   产生炎症风暴的原因是多方面的,和一般炎症一样,它可以是感染性的,也可以是非感染性的。从临床发病过程来看,可以一开始就是全身性的,也可以是先有局部,然后再发展为全身性。后者更为常见。 
 
   当人体被一种全新的、致病性强的病原体(如新冠病毒)感染时,就会激发高于平常的免疫反应,造成过多的免疫细胞在同一处被激活,增加炎症风暴风险。通常,在初期打击后会有一段短暂的稳定期,之后又进行性加重,造成机体的不断损害。 
 
 炎症风暴就像蝴蝶效应导致的龙卷风
 
   除了外源性感染,近年来内源性感染因素也引起很多关注。例如,人体肠道中长期定居着许多种微生物,在健康情况下,它们非但不会致病,还能合成维生素供人体使用。而当患者经历了严重损伤,或者急性感染,体内应激反应可能造成肠道屏障破坏,使肠道菌群发生移位。这时,病人的原发病经治疗可能症状已经好转,但由于肠道菌群失调,机体免疫力低下,可能继发第二波过度炎症反应,产生炎症风暴。 
 
   另外还有非感染的情况,如某些试验性的药物治疗。其中抗癌药非常值得说道。 
 
   由于细胞因子能调动免疫细胞攻击有害对象,上世纪90年代,科学家们开始尝试利用这一原理治疗肿瘤(即癌症),然而却发生了不幸。怎么回事? 
 
   人体免疫细胞中有一种叫做杀手T细胞(也称杀伤性T细胞)的,具有强大的杀伤作用,可以消灭肿瘤。但由于它火力太大,在大开杀戒之前,必须先等另一种叫做辅助性T细胞的小伙伴探看敌情,再释放细胞因子通知它。 
 
 辅助性T细胞(左)先探明敌情,再释放细胞因子通知杀手T细胞(右上)
 
   在正常情况下,杀手T细胞处于被抑制的状态,并不能主动消灭肿瘤细胞。所以,需要人为干预激活它。科学家们研究发现,有一种叫做IL-12的细胞因子可以激发辅助性T细胞的强烈反应,从而活化大量杀手T细胞。这对肿瘤治疗无疑是个好消息。 于是在1995年的一项临床试验中,他们对17名肾癌患者注射了IL-12细胞因子。不幸的是,其中12名患者却因急性炎症风暴而紧急住院,最终2名死亡。可见免疫攻击机制没有想象的那么简单。直到今天,炎症风暴风险仍是肿瘤免疫疗法中无法回避的科学难题。
 
直击疫情:炎症风暴高风险人群和应对方法
 
   那么,回到本次疫情中,有哪些需要说明的事情呢?一个是高风险人群,一个是应对措施。 
 
   从病人群体考虑,原本就有冠心病、糖尿病、肾功能不全等基础疾病的患者,更容易发生病情加速,引发多脏器衰竭。2月15日,美国心脏病学会(AAC)公告指出,有基础疾病的患者感染新冠肺炎后出现并发症或死亡率较高;多达50%的住院患者患有慢性疾病;40%的确诊住院患者患有心脑血管疾病。 
 
   另外,相对于老年人和幼儿,青壮年发生“炎症风暴”时的反应往往更剧烈。可以理解为:青壮年群体一般免疫力较强,因而更容易产生过度免疫。

   不过,实际情况还要看个体差异。因为不同人群、不同阶段的状态都是不同的。 
 
 2月6日,年纪轻轻的李文亮医生去世,令人伤心的同时,也让不少网友吓了一跳
 
   而在炎症风暴应对方面,目前临床上并没有什么特异手段,仍然是以抗感染、糖皮质激素辅助抗炎、营养支持、人工通气等非特异联合治疗为主。(其中,糖皮质激素是临床上常用的抗炎药物,我们涂在皮肤上治疗湿疹的软膏很多就含糖皮质激素。) 
 
   从炎症风暴的概念(全身性的过度炎症反应)来看,积极抗炎似乎合情合理。但临床疗效却不尽如人意。近年人们意识到,在炎症风暴后期,机体不仅存在免疫反应亢进,还伴随免疫功能低下。这是不是有些矛盾? 
 
   缘由还是在细胞因子。细胞因子既有促炎作用,也有抗炎作用,正常情况下,机体正是运用这一点来调控炎症反应,令其与感染的实际程度相匹配。

   一旦炎症风暴造成轻症向重症转化,患者机体组织受到严重损害,促炎因子和抗炎因子都进入体循环,便造成一种极度复杂的免疫功能紊乱。一方面,炎症反应会进行性加重,另一方面,机体对病原体的识别和吞噬功能减弱,导致免疫防御力下降。 
 
   因此当炎症风暴发生时,治疗不能完全偏向抑制炎症。因为涉及多脏器,多种矛盾,治疗总是困难重重。之前的SARS、MERS和历年流感中,炎症风暴都是导致患者死亡的重要原因。 
 
   目前,专家正在努力筛选药物,想从阻断的角度抑制炎症风暴出现。测试药物包括在风湿病领域已被证实能有效抑制炎症因子产生的老药,其中一些已进行了部分临床试验。 
 
   可以肯定,在今后很长一段时间内,炎症风暴的预防和后续治疗,都是新冠肺炎治疗的焦点。而看完本文的你,相信也对自己的身体多了一些了解吧。


 

责编:kx001

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